项目背景

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  前列腺特异性膜抗原，PSMA

  前列腺特异性膜抗原（PSMA）是一II型跨膜糖蛋白，分子量约为100kDa。在侵袭型肿瘤的内皮细胞膜，前列腺肿瘤及其他多种肿瘤细胞膜上都存在PSMA过表达。68Ga-PSMA-11作为第一个FDA批准的PSMA阳性病变PET（正电子发射断层）扫描显像剂，显著地提高了癌细胞的检测水平。此化合物能更有效地帮助筛选PSMA靶向治疗的受益患者人群。FDA 最近批准的 177Lu-PSMA-617 确实证明了PSMA靶向放射药物治疗（RPT）针对转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者提供了令人满意的治疗效果。由于担心潜在的辐射毒性，第一代靶向PSMA放射药物治疗在晚期前列腺癌中的应用受到限制。由此可知，PSMA是一个值得进一步研究和开发诊疗靶点。

  1.S Boinapally. et al. (2021) Sci Rep. 11:7114

  2.U Hennrich.  et al. (2021) Pharmaceuticals (Basel). 14:713

  3.DP Petrylak. et al. (2019) Prostate. 76:604

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  双重靶向生长抑素受体2（SSTR2）和胆囊收缩素B受体（CCKBR/CCK2R）

  生长抑素2型受体(SSTR2)和胆囊收缩素B受体(CCK2R)是两种已知在各种肿瘤中异常表达的G蛋白偶联受体(GPCRs)。数据显示，SSTR2在一些神经内分泌肿瘤(NETs)中存在高度且广泛的过度表达。人工合成的类生长抑素，Netspot®(68Ga-DOTATATE)和Lutathera®(177Lu-DOTATATE)，作为检测和治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NETs)的诊疗工具已被FDA批准。此外，在小细胞肺癌(SCLC)和髓样甲状腺癌(MTC)中也发现了SSTR2过度表达。SSTR2靶向放射性疗法因此被视为这两种癌症的潜在治疗手段。然而，临床效果的水平和范围有待进一步提高以应对未有效解决的医疗需求。与之相类似，CCK2R在SCLC、MTC和某些NETs中也存在过度表达的情况，但在目前临床研究中尚未得到广泛关注。CCK2R天然配体的类似物，177Lu-PP-F11N，已在MTC患者中证明其具有特异性和高肿瘤摄取率。有趣的是， SSTR2和CCK2R在SCLC、MTC和NETs肿瘤中存在互补和重叠式的过度表达，为我们的SSTR2/CCK2R双重靶向载体FL-031提供了基础。此药物旨在解决SSTR2阴性/低，以及对Lutathera®耐药或难治的SCLC、晚期MTC和NETs患者的医疗需求。
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  神经降压素受体1型，NTSR1

  神经降压素受体1型 NTSR1也被称为NTR-1，全长由424个氨基酸组成，隶属于G 蛋白偶联受体（也称7TM受体），是最大和最重要的一类整合膜蛋白家族的统称 （Class A）。NSTR-1天然与神经降压素（NT）结合。神经降压素是一种全长由13个氨基酸组成的多肽，主要通过中枢神经系统和胃肠道分泌。NSTR-1对NT具有极高的亲和力。NT/NSTR-1复合物可通过G 蛋白信号传导调节多个通路，进而激活磷酸肌醇衍生的第二信使系统。下游信号传导则会激活蛋白激酶C，增强细胞内钙动员，从而导致癌症细胞的增殖、存活、迁移和侵袭。此外，在多种癌症都存在NT/NSTR-1过表达，包括但不限于：胰腺癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌等。体内实验证据表明，NT/NSTR-1 信号传导与肿瘤的生长有着密不可分的联系。

  1.S Nikolaou. et al. (2020) Cell Commun Signal. 18:68

  2.Zherui Wu. et al. (2013) Front Endocrinol (Lausanne). 3: 184

  3.N Christou. et al. (2020) Cell Death Dis. 11: 1027

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  鸟苷酸环化酶C，GUCY2C/GCC

  鸟苷酸环化酶C（GUCY2C，又名热稳定肠毒素受体）是一种参与cGMP生物合成的I型跨膜糖蛋白，它的分子量为145 kDa。GUCY2C的内源性配体, 包括鸟苷素和尿鸟苷素, 是激活GUYC2C的激素，能调节细胞动力学并促成增殖、代谢和分化的稳态平衡。它们还能预防突变性、化学性和炎症性肠道损伤。GUCY2C表达只在于肠上皮细胞，GUCY2C的过表达主要见于结直肠癌、食管、胃和胰腺肿瘤。GUCY2C的过度表达已证实与不良预后和癌症转移风险增加相关。靶向GUCY2C的放射性药物为人类转移性结直肠癌提供了一种可行的治疗方案。

  1.Erik, S. et al. (2016) Mol. Pharmacol. 90 : 199

  2.D Lan. et al. (2016) Sci Rep. 6 : 25034

  3.Magee, MS. et al. (2018) Cancer Immuno Res. 6 : 509